Когда начинать терапию вич инфекции

Когда начинать терапию вич инфекции

Для ВИЧ-инфекции характерны полиорганность поражений и полиэтиологичность развивающихся при ней вторичных заболеваний. Поэтому проводимая терапия, как правило, должна быть многокомпонентной.

Список препаратов, наиболее часто используемых при ВИЧ-инфекции и разрешенных к применению в России, приведен в приложении 6.

К основным направлениям химиотерапии ВИЧ-инфекции можно отнести базисную терапию (противоретровирусная терапия и профилактика вторичных заболеваний) и лечение вторичных заболеваний. При этом показания к базисной терапии определяются стадией болезни и показателями лабораторных (суррогатных) маркеров прогрессирования ВИЧ-инфекции.

Препараты и схемы назначения противоретровирусной терапии

Противоретровирусная терапия является основным компонентом базисной терапии ВИЧ-инфекции. Поскольку противоретровирусная терапия направлена на подавление размножения ВИЧ, ее можно рассматривать как этиотропную терапию ВИЧ-инфекции. В настоящее время арсенал противоретровирусных препаратов значительно расширился.

В России к началу 1999 г. было зарегистрировано и разрешено к применению 11 таких препаратов, в том числе 6 ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ из группы нуклеозидных аналогов, 2 ингибитора обратной транскриптазы, не являющихся нуклеозидны-ми аналогами, и 3 препарата из группы ингибиторов протеазы ВИЧ (приложение 7). Из них два препарата являются отечественными. Это тимазид — отечественный препарат азидотимидина (АЗТ), аналог зарубежного препарата зидовудина, и фосфазид — новый препарат, не имеющий зарубежных аналогов. За рубежом на разных этапах клинических испытаний находится еще несколько препаратов разных групп и еще больше препаратов проходит доклинические испытания. Поэтому есть все основания рассчитывать на то, что список препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции, будет и дальше увеличиваться, что еще больше расширит возможности врачей, осуществляющих лечение больных.

Противоретровирусные препараты могут использоваться в виде монотерапии (лечение одним препаратом, обычно ингибитором обратной транскриптазы), битерапии и тритерапии. Под битерапией (лечение двумя препаратами) обычно подразумевается применение двух препаратов из группы ингибиторов обратной транскриптазы, а под тритерапией (лечение тремя препаратами) — применение двух препаратов из группы ингибиторов обратной транскриптазы — нуклеозидных аналогов и одного препарата из группы ингибиторов протеазы.

Тетратерапия — сочетание двух ингибиторов протеазы и двух ингибиторов обратной транскриптазы или двух ингибиторов обратной транскриптазы — нуклеозидных аналогов, ингибитора протеазы ненуклеозидной природы и ингибитора протеазы, применяется редко, обычно при неэффективности ранее применяемых схем терапии. Хотя в последнее время за рубежом ведутся испытания таких схем и в качестве схем терапии первого ряда. Назначение более четырех препаратов пока применяется только в экспериментальных исследованиях

Для обозначения тритерапии (или более агрессивных схем) часто применяются термины «тяжелая», «высокоактивная» или «высокоагрессивная» противоретровирусная терапия (Highly Aggressive Antiretroviral Therapy — HAART).

На наш взгляд, применение терминов «битерапия» и «тритера-пия» действительно не вполне удачно, поскольку для характеристики схемы терапии принципиально важно не сколько препаратов сочетается, а каков механизм действия этих препаратов. Так, под понятие «битерапия» попадают такие совершенно разные схемы, как сочетание двух ингибиторов обратной транскриптазы из группы нуклеозидных аналогов и сочетание ингибитора обратной транскриптазы и ингибитора протеазы. Аналогичным образом под понятие «тритерапия» попадают сочетание двух ингибиторов обратной транскриптазы из группы нуклеозидных аналогов и ингибитора обратной транскриптазы, не относящихся к группе нуклеозидных аналогов, сочетание ингибитора протеазы и двух ингибиторов обратной транскриптазы из группы нуклеозидных аналогов и даже испытываемое в настоящее время за рубежом сочетание трех ингибиторов обратной транскриптазы из группы нуклеозидных аналогов.

По нашему мнению, для характеристики схемы лечения целесообразно применять такие понятия, как «монотерапия» — лечение одним противоретровирусным препаратом, «комбинированная терапия» — применение комбинации препаратов, имеющих одну точку приложения, например ингибиторы обратной транскриптазы, и «высокоинтенсивная терапия» — сочетание препаратов, имеющих разные точки приложения.

Также должно быть указано, препараты какой именно группы применяются: ингибиторы обратной транскриптазы из группы нуклеозидных аналогов, ингибиторы обратной транскриптазы, не относящиеся к группе нуклеозидных аналогов, ингибиторы проте-азы. Таким образом, «классическая» схема тритерапии (два ингибитора обратной транскриптазы — нуклеозидных аналога плюс один ингибитор протеазы) может быть обозначена как «высокоинтенсивная терапия (2 нуклеозидных аналога + 1 ингибитор протеазы)».

Хотя многие авторы и считают монотерапию устаревшим подходом, тем не менее на примере истории болезни и лечения больного К. читатели могли убедиться, что и монотерапия АЗТ может быть эффективной в течение нескольких лет. В условиях нашей страны, когда обеспечение ВИЧ-инфицированных пациентов лекарственными препаратами остается под вопросом, даже монотерапия АЗТ является более предпочтительной, чем отсутствие лечения. Кроме того, комбинированная и высокоинтенсивная противоретровирусная терапия неоспоримо доказала свое преимущество (исчезновение клинической симптоматики, замедление клинического прогрессирования болезни, улучшение качества жизни больных) перед монотерапией на стадии вторичных заболеваний и/или при низком (менее 0,2•109/л) уровне СD4-лимфоцитов. При бессимптомном течении ВИЧ-инфекции при уровне СD4-лимфоцитов более 0,35•109/л это преимущество не столь бесспорно.

Монотерапия может применяться по курсовой схеме на ранних стадиях ВИЧ-инфекции при умеренно выраженном иммунодефиците (приложение 8) и при химиопрофилактике перинатальной передачи ВИЧ. В редких случаях она проводится (в том числе и как монотерапия ингибиторами протеазы) у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, страдающих тяжелыми вторичными заболеваниями, при невозможности по каким-либо причинам (непереносимость препаратов, сопутствующие заболевания, несовместимость с другими препаратами, применяемыми по жизненным показаниям, и т.п.) проведения более массивной противоретровирусной терапии.

При битерапии (комбинированной терапии) — применении двух препаратов из группы ингибиторов обратной транскриптазы — используется один из препаратов, действующих в активированных клетках (производные тимидина — АЗТ, D4T, Ф-АЗТ) и один из препаратов, действующих в неактивированных клетках (ddl, ddC, ЗТС).

Комбинированная противоретровирусная терапия (применение нескольких препаратов, действующих на одно и то же звено репликации ВИЧ) может проводиться и в виде тритерапии — сочетания ингибитора обратной транскриптазы, не относящегося к группе нуклеозидных аналогов, и двух препаратов из группы нуклеозидных аналогов. Испытываются также схемы с применением трех нуклеозидных аналогов (d4T+ddI+3TC).

Высокоинтенсивная противоретровирусная терапия, обычно проводимая в виде тритерапии (применение одного препарата из группы ингибиторов протеазы и двух препаратов из группы ингибиторов обратной транскриптазы), показана больным на стадии вторичных заболеваний и/или имеющим достаточно выраженное снижение уровня СD4-лимфоцитов (см. приложение 8). При этом сочетание ингибиторов обратной транскриптазы подбирается по тому же принципу, что и при битерапии. Вариантом высокоинтенсивной противоретровирусной терапии является одновременное применение четырех противоретровирусных препаратов. Это может быть сочетание двух ингибиторов обратной транскриптазы и двух ингибиторов протеазы или добавление в лечебную схему одного из ингибиторов обратной транскриптазы, не относящегося к группе нуклеозидных аналогов. Схемы с применением четырех препаратов используются почти исключительно как схемы резерва при неэффективности ранее проводимой терапии. Однако такие схемы испытываются и для применения в качестве терапии первого ряда.

Начало противоретровирусной терапии

Показания для назначения противоретровирусной терапии и ее тактика определяются клинической стадией и фазой ВИЧ-инфекции. Вспомогательными критериями являются так называемые суррогатные (лабораторные) маркеры прогрессирования ВИЧ-инфекции. В настоящее время наиболее информативными и практически значимыми из них считаются уровни СD4-клеток и РНК ВИЧ в крови. Поскольку подавляющее большинство циркулирующих в крови СD4-клеток являются лимфоцитами, этот показатель обозначают и как уровень СD4-лимфоцитов. В системе СИ этот уровень измеряется в миллиардах клеток в 1 л крови (млрд/л или 109/л). Вместе с тем в американской, а следом за ней и в другой зарубежной литературе уровень СD4-клеток часто выражается в количестве клеток в 1 мл крови. «Вирусная нагрузка» измеряется в количестве копий РНК в 1 мл крови (копий/мл). Иногда этот показатель выражается в десятичном логарифме (lg).

Эффективность противоретровирусной терапии во многом определяется своевременностью ее начала. Это объясняется как особенностью течения ВИЧ-инфекции (длительность течения заболевания, продолжающийся в течение многих лет латентный период), так и тем обстоятельством, что имеющийся в настоящее время арсенал препаратов, подавляющих репликацию ВИЧ, позволяет рассчитывать не на полное излечение, а лишь на временное замедление прогрессирования заболевания с последующим практически неизбежным развитием резистентности возбудителя к проводимой терапии. Поэтому слишком раннее ее начало создает риск развития резистентности до того, как состояние пациента начнет реально ухудшаться. Кроме того, следует учитывать, что необходимость приема лекарственных препаратов (обычно даже нескольких и довольно токсичных) ухудшает качество жизни пациентов. В то же время слишком позднее начало лечения снижает его эффективность.

При выборе наиболее подходящей для конкретного пациента терапевтической схемы необходимо учитывать клиническую стадию и фазу заболевания, уровни СD4-лимфоцитов и РНК ВИЧ, наличие сопутствующих заболеваний и противопоказаний к назначению отдельных лекарственных препаратов, входящих в терапевтическую схему, возможность взаимодействия с препаратами, получаемыми больным для профилактики и лечения вторичных заболеваний. Немаловажное значение имеет стоимость входящих в терапевтическую схему препаратов и надежность их поставок. Поскольку для успеха противоретровирусной терапии ВИЧ-инфекции особенно важно максимально избегать любых нарушений приема лекарств, при выборе терапевтической схемы приходится учитывать удобство приема препаратов, а также способность и желание пациента проводить лечение строго в соответствии с назначенной схемой. В частности, при прочих равных условиях препараты, которые можно принимать 2 раза в сутки, более предпочтительны, чем препараты, которые надо принимать 3 раза в сутки, особенно для работающих или учащихся пациентов. В то же время пропуск дозы препарата, принимаемого 1 раз в сутки, имеет большее значение, чем пропуск дозы препарата, принимаемого более часто, что необходимо учитывать при назначении терапии пациентам, не отличающимся аккуратностью.

Многие специалисты считают нецелесообразным назначать дорогостоящую терапию пациентам, которые по тем или иным причинам не могут или не хотят соблюдать режим приема препаратов. Показано, что при нарушении режима приема препаратов лечение не только не дает клинического эффекта и не оправдывает финансовых затрат, но и способствует появлению резистентных к терапии штаммов ВИЧ, т.е. может быть даже вредно для больного. Мы также рекомендуем воздерживаться от назначения высокоинтенсивной противоретровирусной терапии пациентам, которые с большой вероятностью не станут соблюдать режим лечения. К таким лицам относятся в первую очередь потребители наркотических веществ со значительным изменением личности. В то же время в вопросах отказа в назначении препаратов следует проявлять осторожность, чтобы не допустить дискриминации каких-либо контингентов зараженных лиц.

Абсолютно неприемлемыми мы считаем рекомендации некоторых «специалистов» не применять дорогостоящую высокоинтенсивную терапию у больных на стадиях ВИЧ-инфекции IIIБ и IIIB или при низком уровне СD4-клеток, поскольку у этих больных она менее эффективна, чем у больных, имеющих высокий уровень CD4-клеток. На практике это означает, что, например, пациент с уровнем СD4-клеток 0,4•109/л, у которого и без лечения даже при очень высокой «вирусной нагрузке» (уровень РНК ВИЧ более 4,73 lg) вероятность того, что в течение 3 лет не появится каких либо серьезных вторичных заболеваний, связанных с прогрессированием ВИЧ-инфекции, составляет 57% (при меньшем уровне РНК ВИЧ эта вероятность возрастает до 84%), будет получать лечение, а пациент с уровнем СD4-клеток 0,2•109/л, у которого эта вероятность при высокой «вирусной нагрузке» составляет 14%, лечения не получит. Не говоря уже об этической стороне проблемы, рекомендации не назначать терапию больным с низким уровнем CD4-клеток или клиническими проявлениями оппортунистических заболеваний неприемлемы и с медицинской точки зрения, так как именно у таких больных высокоинтенсивная терапия снижает риск развития тяжелых оппортунистических заболеваний и смерти (для чего собственно лечение и должно назначаться), а не просто улучшает лабораторные показатели прогрессирования ВИЧ, как это показано у больных с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции и высоким уровнем СD4-лимфоцитов. Рекомендации не проводить высокоинтенсивную противоретровирусную терапию на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и при низком уровне СD4-лимфоцитов не выдерживают критики и с экономической точки зрения, поскольку отказ от проведения этим больным противоретровирусной терапии означает, что вскоре им потребуется более дорогостоящее лечение оппортунистических заболеваний, возникнут расходы, связанные с необходимостью госпитализаций, социальной поддержкой, потерей трудоспособности и т.д. Иллюстрацией к вопросу о вероятности развития тяжелых оппортунистических заболеваний (СПИДа) при разных значениях уровней СD4-клеток и РНК ВИЧ являются таблицы, приведенные в приложении 9.

Характеристика разрешенных для применения в России противоретровирусных препаратов представлена в приложении 7, терапевтические схемы, рекомендуемые для проведения противоретровирусной терапии у взрослых — в приложении 10, показания для их назначения — в приложении 8, возможности сочетания противоретровирусных препаратов между собой — в приложении 11, сведения об их основных побочных эффектах — в приложении 12, о взаимодействии с другими препаратами — в приложении 13.

Для оценки эффективности и безопасности проводимой терапии и с целью ее своевременной коррекции в ходе лечения проводятся плановые обследования. В случае возникновения нежелательных явлений проводятся внеплановые обследования с целью уточнения их связи с течением ВИЧ-инфекции и проводимой терапией.

Для оценки эффективности противоретровирусной терапии используются клинические и лабораторные критерии. Клинические критерии (оценка стадии ВИЧ-инфекции, течения вторичных заболеваний, качества жизни) часто являются наиболее доступными и в долгосрочном плане наиболее объективными. Однако вследствие характерной для ВИЧ-инфекции медленной динамики заболевания, длительности инкубационного периода большинства оппортунистических заболеваний, невозможности быстрого восстановления угнетенного иммунитета (а на поздних стадиях и просто его восстановления) в краткосрочном плане они недостаточно достоверны. Иными словами, прогрессирование имеющегося или появление нового вторичного заболевания на фоне противоретровирусной терапии, особенно в первые 4-8 нед, не всегда должно рассматриваться как признак неадекватности терапии.

Из лабораторных критериев наиболее информативными в настоящее время считаются уровни СD4-лимфоцитов и РНК ВИЧ («вирусная нагрузка»).

Об эффективности проводимой терапии свидетельствует значимое снижение «вирусной нагрузки» (не менее чем на 0,5 lg, или приблизительно в 3 раза) и/или значимое увеличение абсолютного количества СD4-лимфоцитов (не менее чем на 30%). Проводимое лечение признается высокоэффективным, если у больного отмечается снижение «вирусной нагрузки» до неопределяемого уровня в сочетании со значимым повышением уровня СD4-лимфоцитов. Об относительной эффективности проводимой терапии свидетельствует незначимое снижение уровня РНК ВИЧ (менее чем на 0,5 lg, или менее чем в 3 раза) и отсутствие значимого снижения уровня СD4-лимфоцитов.

При хорошем эффекте высокоинтенсивной противоретровирусной терапии (тритерапии) к 4-8-й неделе концентрация РНК ВИЧ должна снизиться на 0,5-0,75 lg (приблизительно в 3-5,5 раза), а к 12—16-й неделе — до неопределяемого уровня (обычно менее 500 копий/мл, что приблизительно соответствует 2,7 lg). Если после 6 мес лечения уровень РНК ВИЧ снова становится определяемым, проводится повторное исследование. При подтверждении результата схему лечения следует заменить (если это возможно). Следует помнить, что в течение 4 нед после перенесенного острого инфекционного заболевания (не обязательно связанного с ВИЧ-инфекцией) или вакцинации «вирусная нагрузка» может временно повыситься и в этот период исследование проводить нежелательно. Если оно все же было проведено, его результаты следует интерпретировать с учетом этого обстоятельства.

Применение отдельных схем противоретровирусной терапии

Монотерапия тимазидом

Несмотря на то что некоторые специалисты ставят под сомнение целесообразность назначения монотерапии, в ряде случаев возникает необходимость ее применения уже по той причине, что достаточный выбор противоретровирусных препаратов может отсутствовать по чисто экономическим причинам. Мы не склонны считать, что теоретически возможное распространение резистентных к АЗТ штаммов ВИЧ может служить оправданием того, чтобы лишать пациентов единственно доступного для них вида лечения, которое может несколько продлить их жизнь и улучшить ее качество. Если бы такой подход применялся к больным с другими заболеваниями, то малярию бы перестали лечить делагилом из-за возможности появления резистентных к нему штаммов плазмодиев и т.п.

Проведена оценка эффективности непрерывной и курсовой схем монотерапии тимазидом (АЗТ отечественного производства) при лечении больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции. Под наблюдением находились 80 взрослых больных на стадиях IIБ и IIВ с уровнем СD4-лимфоцитов 0,2-0,5•109/л. Больные были разделены на 3 группы. В 1-ю группу включили 30 больных, получавших тимазид по непрерывной схеме в течение 48 нед, во 2-ю — 30 человек, получавших тимазид по прерывистой (курсовой) схеме (2 курса по 12 нед с 12-недельным интервалом), в 3-ю — 20 пациентов, не получавших противоретровирусной терапии. Тимазид назначали в стандартной дозе — 2 капсулы по 0,1 г 3 раза в сутки. Таким образом, суточная доза составила 0,6 г.

Создание охранительного психологического режима

Переносимость препарата в целом была удовлетворительной. Серьезных побочных эффектов, которые могли бы явиться объективной причиной для досрочного прекращения лечения, ни среди больных 1-й, ни среди больных 2-й группы не отмечалось, тем не менее 8 (13,3%) пациентов в первые дни приема тимазида отмечали тошноту, сопровождавшуюся у 5 слабостью, у 2 головокружением. У 4 пациентов эти явления исчезли в течение 1—2 нед. Лишь у 2 человек они периодически возобновлялись. В течение срока наблюдения (48 нед) клиническое прогрессирование ВИЧ-инфекции (переход в III стадию) отмечено в 1-й группе у 4 (13,3%) больных, во 2-й группе у 3 (10%), в 3-й группе у 5 (25%). В обеих группах больных, получавших противоретровирусную терапию, к концу первых 12 нед лечения отмечалось статистически достоверное повышение уровня СD4-лимфоцитов. К концу периода наблюдения (48 нед) у этих больных уровень СD4-лимфоцитов не опустился ниже исходного, в то время как у больных, не получавших тимазид, к этому времени он снизился (разница статистически достоверна).

Полученные данные свидетельствует о том, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции монотерапия тимазидом по крайней мере в течение 48 нед замедляет темп снижения уровня СD4-лимфоцитов — наиболее информативного из доступных в настоящее время лабораторных маркеров прогрессирования ВИЧ-инфекции.

Наибольший интерес представляет тот факт, что эффективность непрерывной схемы приема препарата практически не отличается от таковой прерывистой схемы, причем последняя не только в 2 раза дешевле и создает в 2 раза меньшую лекарственную нагрузку, но и реже самовольно прекращается пациентом, так как, по-видимому, будучи более удобной для пациента, эмоционально легче переносится.

Монотерапию тимазидом назначают по схеме № 1.1 (см. приложение 10): тимазид в капсулах по 0,1 г по 2 капсулы 3 раза в сутки (0,6 г/сут).

Показания при назначении по клиническим признакам:

•    ВИЧ-инфекция в стадии IIA.

Показания при возможности проведения лабораторных исследований:

•    ВИЧ-инфекция в стадиях IIБ, IIB или IIIA в период отсутствия клинических проявлений вторичных заболеваний при уровне СD4-клеток от 0,3 до 0,49•109/л, если «вирусная нагрузка» не превышает 100 000 копий/мл или неизвестна.

•    ВИЧ-инфекция в стадиях IIБ, IIB или IIIA в период отсутствия клинических проявлений оппортунистических заболеваний при «вирусной нагрузке» от 20 000 до 100 000 копий/мл, если уровень СD4-клеток превышает 0,3-10% или неизвестен.

Критерием для смены терапии как недостаточно эффективной в течение 12 нед от ее начала может являться хотя бы одно из перечисленных ниже условий:

•    Прогрессирование заболевания (переход в стадию IIIА позже 4 нед от начала лечения).

•    Прогрессирование заболевания (переход в стадию IIIБ или более позднюю).

•    Снижение уровня СD4-лимфоцитов более чем на 30% от исходного (к моменту начала лечения) значения (если это не вызвано заболеванием, не связанным с ВИЧ, или вакцинацией).

По окончании 12-недельного курса проводится контрольное обследование (см. приложение 14).

Если у больного не выявлено клинических признаков ухудшения состояния и прогрессирования заболевания, в лечении делается перерыв на 12 нед, после чего проводится плановое обследование.

При возможности лабораторного контроля за эффективностью лечения показаниями к перерыву в лечении могут быть отсутствие снижения уровня СD4-лимфоцитов и снижение «вирусной нагрузки».

Если в результате контрольного обследования выявлено прогрессирование имеющихся или появление новых вторичных заболеваний, назначается лечение в соответствии с изменением показаний. Уменьшение количества СD4-клеток или отсутствие снижения концентрации РНК ВИЧ в крови также служат показанием к назначению более интенсивной терапии.

Монотерапия фосфазидом

Фосфазид (Phosphazidum, PhAZT, Ф-АЗТ, Никавир) — новый уникальный отечественный противоретровирусный препарат из группы нуклеозидных аналогов. Химически фосфазид представляет собой натриевую соль 5-Н-фосфонат-З-азидо-З-дезокситимидина. Таким образом, фосфазид является фосфорилированным производным АЗТ. Являясь аналогом тимидина, фосфазид конкурирует с ним и блокирует ключевой процесс репликации ретровирусов — обратную транскрипцию, на чем и основан его терапевтический эффект. В ходе доклинических испытаний было показано, что фосфазид обладает сопоставимой с АЗТ способностью ингибировать репликацию ВИЧ в культуре, но имеет более длительный период полувыведения и, что особенно важно, в 3-5 раз менее токсичен.

Фосфазид хорошо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер, что делает его перспективным в лечении больных с обусловленным ВИЧ поражением ЦНС и вертикальной передачей ВИЧ (особенно учитывая очень низкую эмбриотоксичность фосфазида). Препарат метаболизируется в печени с образованием глюкуронида, который выводится из организма с мочой.

Исследование проводилось как многоцентровое клиническое испытание, координатором которого выступал Российский Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом. В качестве локальных центров в испытании участвовали Республиканская клиническая инфекционная больница (Усть-Ижора, Санкт-Петербург), Тверской и Нижегородский областные центры по профилактике и борьбе со СПИДом.

Всего в исследование было включено 134 больных в возрасте от 9 до 56 лет. Из них у 74 человек ВИЧ-инфекция была в стадии IIБ или IIB, у 32 — IIIA, у 15 — IIIБ, у 3 — IIIB. Все пациенты были представителями европеоидной расы. 117 человек получали препарат в виде монотерапии, 17 — в комбинации с другими противо-ретровирусными препаратами.

Больные были разделены на 6 групп. 1-ю группу составили 12 взрослых больных, получавших монотерапию фосфазидом в суточной дозе 0,4 г (0,2 г 2 раза в сутки), 2-ю — 41 взрослый больной, получавший монотерапию фосфазидом в суточной дозе 0,6 г (0,2 г 3 раза в сутки), 3-ю — 40 взрослых больных, получавших монотерапию фосфазидом в суточной дозе 0,8 г (0,4 г 2 раза в сутки), 4-ю — 10 взрослых больных, получавших монотерапию фосфазидом в суточной дозе 1,2 г (0,4 г 3 раза в сутки), 5-ю — 17 взрослых больных, получавших фосфазид в сочетании с другими противоретровирус-ными препаратами (у всех больных 5-й группы ранее отмечалась непереносимость тимазида, который поэтому был заменен на фосфазид), 6-ю — 14 детей, по жизненным показаниям нуждающихся в противоретровирусной терапии, но не переносящих тима-зид, который из-за этого был заменен на фосфазид. Фосфазид детям назначали в суточной дозе из расчета 0,01 г на 1 кг массы тела в 2—3 приема.

Эффективность терапии оценивали по клиническим (переход ВИЧ-инфекции в более позднюю стадию, гибель больного вследствие прогрессирования заболевания или отсутствие прогрессирования болезни), иммунологическим (изменение уровня СD4-лимфоцитов) и вирусологическим (изменение уровня РНК ВИЧ в крови) критериям.

Для оценки безопасности терапии регистрировали возникающие в процессе лечения клинические и лабораторные нежелательные явления, устанавливали их связь с проводимой терапией и тяжесть. Нежелательные явления, расцененные как связанные или возможно связанные с проводимой терапией фосфазидом, учитывали как побочные реакции.

Клиническое прогрессирование заболевания со смертельным исходом через 33 нед после начала лечения фосфазидом (в составе комбинированной противоретровирусной терапии) отмечено у одного больного, у которого лечение было начато на поздней стадии ВИЧ-инфекции (IIIB) и при очень глубоком иммунодефиците (уровень СD4-лимфоцитов 0,004•109/л). Во всех остальных случаях прогрессирования заболевания не выявлено.

Эффективность терапии отмечена при всех изучаемых дозировках и режимах приема препаратов. Она выражалась в повышении уровня СD4-лимфоцитов и снижении «вирусной нагрузки». Во всех группах статистически достоверное снижение уровня РНК ВИЧ в среднем на 0,53 lg (от 0,34 до 0,77 lg в разных группах) отмечалось уже на 2-й неделе лечения. Снижение этого показателя отмечено у 95,2% больных (от 90 до 100% в разных группах). При этом стойкий терапевтический эффект (отсутствие эпизодов повышения «вирусной нагрузки») зарегистрирован у 73,2% больных (от 60 до 81,8% в разных группах), нестойкий терапевтический эффект (эпизод транзиторного повышения «вирусной нагрузки») — у 9,8% (от 0 до 20% в разных группах), временный терапевтический эффект (повышение «вирусной нагрузки» к концу 12-й недели лечения после первоначального снижения) — у 12,2% (от 10 до 30% в разных группах), отсутствие терапевтического эффекта (отсутствие достоверного снижения «вирусной нагрузки») — у 4,8% (от 0 до 10% в разных группах).

Нежелательные явления, расцененные как побочные реакции на применение препарата, отмечены у 12 (9%) больных, из них побочные реакции, несомненно связанные с лечением фосфазидом, — у 9 (6,7%). У 3 (3,2%) больных эта связь была расценена как возможная; в это число вошли и оба наблюдавшихся случая угнетения кроветворения (анемия, гранулоцитопения). Наиболее частым (7,5%) осложнением терапии фосфазидом являлся возникающий на 1-й неделе лечения гастритический синдром, проявляющийся тошнотой, рвотой, тяжестью в эпигастральной области; обычно интенсивность этих явлений была невысока и в течение недели они исчезали. Однако у 2 больных, получавших максимальную дозу препарата (1,2 г/сут), наличие гастритического синдрома заставило снизить дозу до средней (0,6 г/сут). Еще у 1 больного снижение дозы с 0,8 до 0,4 г/сут было обусловлено развившейся гранулоцитопенией. Тяжелых побочных реакций или реакций приведших, к полному прекращению терапии, не было. За время наблюдения умерли 2 больных, включенных в исследование, однако ни в одном случае смерть не была следствием токсического действия препарата. У одного пациента причиной смерти явилось про-грессирование основного заболевания (этот случай описан выше). В другом случае смерть пациента, получавшего монотерапию фос-фазидом в дозе 0,8 г/сут, была насильственной. В целом же переносимость фосфазида можно считать удовлетворительной, а токсичность по сравнению с другими противоретровирусными препаратами — относительно низкой.

Терапевтический эффект и низкая токсичность позволили рекомендовать фосфазид для клинического применения при ВИЧ-инфекции.

В качестве стандартных могут быть рекомендованы схемы приема препарата по 0,2 г 3 раза в сутки (0,6 г/сут) и по 0,4 г 2 раза в сутки (0,8 г/сут). Эти схемы одинаковы с точки зрения эффективности и переносимости, однако первая имеет преимущество с экономической точки зрения, а вторая более удобна для работающих или учащихся пациентов, поскольку не предусматривает дневного приема лекарств.

Монотерапию фосфазидом назначают по схеме № 1.2 (см. приложение 10): фосфазид в таблетках по 0,2 г по 2 таблетки 2 раза в сутки (0,8 г/сут). Возможно назначение препарата в суточной дозе 0,6 г (по 1 таблетке 3 раза в сутки).

Критерии для назначения, отмены и контроля за эффективностью при применении фосфазида те же, что и при применении ти-мазида. Фосфазид может назначаться также при непереносимости АЗТ или развитии резистентности к нему.

Битерапия с применением двух ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ

При битерапии с применением двух ингибиторов обратной транскриптазы из группы нуклеозидных аналогов используется один из препаратов, действующих в активированных клетках (производные тимидина — АЗТ, D4T, Ф-АЗТ) и один из препаратов, действующих в неактивированных клетках (ddl, ddC, ЗТС).

Мы предлагаем различные схемы битерапии (см. приложение 10), которые в принципе могут быть взаимозаменяемыми. Назначение этих схем в практических условиях зависит от доступности тех или иных препаратов и их стоимости. Применять схемы битерапии, где одним из компонентов является ЗТС, рекомендуется лишь при невозможности проведения других схем битерапии, поскольку считается, что при этом развитие лекарственной резистентности более вероятно.

Клиническими показаниями к назначению битерапии являются:

•    ВИЧ-инфекция в стадии IIA.

•    ВИЧ-инфекция в стадии IIIА при прогрессировании поражений.

•    ВИЧ-инфекция в стадиях IIIБ и IIIB при отсутствии про-грессирования поражений.

•    Неэффективность или недостаточная эффективность ранее проводимой монотерапии.

Лабораторными показаниями к назначению битерапии являются:

•    ВИЧ-инфекция в стадиях IIБ и IIB при уровне СD4-клеток от 0,2 до 0,29-10%.

•    ВИЧ-инфекция в стадиях IIБ и IIВ при уровне РНК ВИЧ более 100 000 копий/мл, если уровень СD4-клеток превышает 0,5•109/л или неизвестен.

•    ВИЧ-инфекция в стадии IIIA при наличии клинических проявлений вторичных заболеваний, если уровень СD4-клеток превышает 0,3•109/л.

•    ВИЧ-инфекция в стадии IIIБ при отсутствии прогрессирования поражений и уровне СD4-клеток от 0,3 до 0,5•109/л.

•    ВИЧ-инфекция в стадии IIIB при отсутствии прогрессиро-вания поражений.

Критериями, свидетельствующими о недостаточной эффективности проводимой битерапии в течение первых 12 нед ее проведения и необходимости смены схемы лечения, являются:

•    Появление клинических проявлений вторичных заболеваний в стадии IIIA после 4 нед от начала лечения.

•    Появление клинических проявлений вторичных заболеваний в стадии IIIБ.

•    Переход заболевания в стадию IIIB.

•    Снижение уровня СD4-лимфоцитов более чем на 30% от исходного (к моменту начала лечения) значения (если это не вызвано заболеванием, не связанным с ВИЧ, или вакцинацией).

•    Отсутствие снижения уровня РНК ВИЧ более чем в Зраза (на 0,5 lg) по сравнению с исходным значением к 4-й неделе лечения, если это не вызвано заболеванием, не связанным с ВИЧ, или вакцинацией.

Возможные результаты и тактика дальнейшего ведения больного при отсутствии изменений в течении заболевания после 12-недельного курса представлены в приложении 15. Если стадия или фаза заболевания к моменту окончания курса изменились, назначается схема лечения в соответствии с этими изменениями.

Схемы, рекомендуемые при недостаточной эффективности би-терапии, представлены в приложении 17.

Высокоинтенсивная противоретровирусная терапия и комбинированная терапия тремя ингибиторами обратной транскриптазы

Высокоинтенсивная противоретровирусная терапия (сочетание ингибиторов протеазы и ингибиторов обратной транскриптазы) и комбинированная противоретровирусная терапия тремя ингибиторами обратной транскриптазы являются наиболее эффективными в настоящее время методами этиотропной терапии ВИЧ-инфекции. Обычно они проводятся в виде тритерапии. В таком случае высокоинтенсивная терапия включает в себя два ингибитора обратной транскриптазы и один ингибитор протеазы ВИЧ. Сочетание ингибиторов обратной транскриптазы при высокоинтенсивной противоретровирусной терапии подбирается по тому же принципу, что и при битерапии.

Российским Федеральным научно-методическим центром по профилактике и борьбе со СПИДом совместно с Московским городским центром по профилактике и борьбе со СПИДом проведено исследование эффективности схемы высокоинтенсивной противоретровирусной терапии тремя препаратами — саквинавиром (инвиразой), АЗТ (тимазидом) и ddC (хивидом) у больных, ранее не получавших специфического лечения или получавших тимазид не более 6 мес. В исследование были включены 32. взрослых больных, из них 1 на стадии ВИЧ-инфекции IIA, 17 на стадиях IIБ и IIB, 13 на стадии IIIA, 1 на стадии IIIБ. Уровень СD4-лимфоцитов колебался от 0,07 до 0,49•109/л, концентрация РНК ВИЧ — от 400 до 930 000 копий/мл.

За период наблюдения (12 нед) ни у одного больного не отмечено клинических признаков прогрессирования ВИЧ-инфекции. Концентрация РНК ВИЧ в плазме (медиана) снизилась на 1,3 lg (приблизительно в 20 раз) через 4 нед лечения и оставалась на 1,04 lg (приблизительно в 11 раз) ниже исходной через 16 нед терапии. Максимальный прирост уровня СD4-лимфоцитов — 0,12•109/л (медиана) наблюдали к 9-й неделе лечения.

Переносимость терапии была хорошей. Ни у одного пациента лечение не было прекращено в связи с развитием нежелательных явлений. Среди осложнений проводимой терапии с наибольшей частотой встречались слабо выраженная тошнота, по видимому связанная с приемом тимазида (у 21,9% больных в первые 4 нед лечения и 10,7% в следующие 4 нед), размягченный стул 1—2 раза в сутки (у 15,6% в первые 4 нед и у 3,6% в следующие 4 нед), снижение аппетита и изменение вкуса (у 6,3% в первые 4 нед лечения). Тошнота и снижение аппетита у 2 больных обусловили уменьшение массы тела на 2—4 кг. Однако, начиная с 5-й недели лечения, у многих больных регистрировали увеличение массы тела на 3—5 кг (у отдельных больных до 8 кг), что, вероятно, связано с употреблением в пищу высококалорийных продуктов с большим содержанием жиров и белков, так как это является необходимым условием при лечении инвиразой.

При исследовании крови существенных отклонений биохимических показателей не отмечено. Лейкоцитопения (менее 3•109/л) и неитропения (менее 1,510%) имели место у 3,6—10,7% больных в первые 8 нед лечения. К концу курса лечения эти показатели были в пределах нормы. Случаев развития анемии не наблюдалось.

Таким образом, на отечественном клиническом материале была подтверждена эффективность и безопасность схемы высокоинтенсивной противоретровирусной терапии с применением сочетания инвиразы, тимазида и хивида.

Для проведения комбинированной терапии тремя ингибиторами обратной транскриптазы или высокоинтенсивной противоретровирусной терапии мы рекомендуем любые схемы от № 3.1 до № 3.21 (см. приложение 10). Выбор комбинации определяется доступностью препаратов в данное время в данном лечебном учреждении.

Клиническими показаниями к началу комбинированной терапии тремя ингибиторами обратной транскриптазы или высокоинтенсивной противоретровирусной терапии являются:

•    ВИЧ-инфекция в стадиях IIIБ, IIIB и IV при наличии клинических проявлений вторичных заболеваний.

•    Неэффективность или недостаточная эффективность ранее проводимой монотерапии или битерапии.

Лабораторными показаниями к началу комбинированной терапии тремя ингибиторами обратной транскриптазы или высокоинтенсивной противоретровирусной терапии являются:

•    ВИЧ-инфекция в стадиях IIБ, IIВ и IIIА при отсутствии клинических проявлений вторичных заболеваний, если уровень СD4-клеток составляет менее 0,2•109/л.

•    ВИЧ-инфекция в стадии IIIA при наличии клинических проявлений вторичных заболеваний, если уровень СD4-клеток составляет менее 0,3•109/л.

•    ВИЧ-инфекция в стадиях IIIБ, IIIB и IV, если уровень CD4-клеток составляет менее 0,3•109/л.

Критериями, свидетельствующими о недостаточной эффективности проводимой комбинированной терапии тремя ингибиторами обратной транскриптазы или высокоинтенсивной противорет-ровирусной терапии в течение первых 12 нед ее проведения и необходимости смены схемы лечения, являются:

•    Переход заболевания в фазу прогрессирования или более позднюю стадию (не ранее 6-й недели после начала лечения).

•    Снижение уровня СD4-лимфоцитов более чем на 30% от исходного (к моменту начала лечения) значения (если это не вызвано острым заболеванием, не связанным с ВИЧ, или вакцинацией).

•    Отсутствие снижения уровня РНК ВИЧ более чем в Зраза (на 0,5 lg) по сравнению с исходным значением к 4-й неделе лечения (если это не вызвано острым заболеванием, не связанным с ВИЧ, или вакцинацией).

По окончании каждого 12-недельного курса проводится контрольное обследование. Его возможные результаты и тактика дальнейшего ведения больного приведены в приложении 16.

Схемы, рекомендуемые при недостаточной эффективности три-терапии, представлены в приложении 17.



Source: spravr.ru


Добавить комментарий